Unión de extremos mediada por microhomología

La unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ), también conocida como unión de extremos no homóloga alternativa (Alt-NHEJ) es una de las vías para reparar roturas de doble hebra en el ADN. La propiedad distintiva más importante de MMEJ es el uso de secuencias microhomólogas durante la alineación de los extremos rotos antes de la unión, lo que da como resultado deleciones que flanquean la rotura original. La MMEJ se asocia con frecuencia con anomalías cromosómicas como deleciones, translocaciones, inversiones y otros reordenamientos complejos.​ Existen múltiples vías para reparar roturas de doble hebra, principalmente unión de extremos no homólogos (NHEJ), recombinación homóloga (HR) y MMEJ. El NHEJ une directamente ambos extremos de la rotura de la doble hebra y es relativamente preciso, aunque a veces se producen pequeñas inserciones o deleciones (generalmente menos de unos pocos nucleótidos). La frecuencia cardíaca es muy precisa y utiliza la cromátida hermana como plantilla para una reparación precisa del DSB. La MMEJ se distingue de estos otros mecanismos de reparación por el uso de secuencias microhomólogas para alinear las hebras rotas. Esto da como resultado eliminaciones frecuentes y ocasionalmente inserciones que son mucho más grandes que las producidas por NHEJ. MMEJ es completamente independiente del NHEJ clásico y no se basa en factores centrales del NHEJ como la proteína Ku, la DNA-PK o la ligasa IV.​ En MMEJ, la reparación del DSB se inicia mediante la resección del extremo por la nucleasa MRE, dejando protuberancias monocatenarias.​ Estos salientes monocatenarios se aparean en microhomologías, que son regiones cortas de complementariedad, a menudo de 5 a 25 pares de bases, entre las dos cadenas. Una forma especializada de MMEJ, llamada unión de extremos mediada por polimerasa teta (TMEJ), es capaz de reparar roturas utilizando ≥1 pb de homología.​​ El dominio helicasa de la ADN polimerasa theta posee actividad de hibridación monocatenaria dependiente de ATP y puede promover la hibridación de microhomologías.​ Después de la hibridación, las bases colgantes (colgajos) se eliminan mediante nucleasas como Fen1 y los huecos se rellenan con ADN polimerasa teta.​ Esta capacidad de relleno de huecos de la polimerasa teta ayuda a estabilizar el recocido de los extremos con una complementariedad mínima. Además de las huellas de microhomología, la firma mutacional de la polimerasa theta también consta de inserciones con plantilla (infrecuentes), que se cree que son el resultado de una extensión dependiente de la plantilla abortada, seguida de un reasociamiento en secuencias homólogas secundarias.